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免疫化学研究所研究成果在PNAS发表提出急性骨髓性白血病治疗新策略

作者:SIAIS 时间:2015-10-29


10月20日,我校免疫化学研究所(SIAIS)Richard Lerner教授课题组在国际著名学术期刊PNAS(2014年度影响因子:9.674)上发表了题为“Agonist antibody that induces human malignant cells to kill one another“的研究论文。RichardLerner教授和Kyungmoo Yea副研究员发现了一种全新抗体能够特异高效地实现急性骨髓性白血病(acute myeloblastic leukemia)细胞的分化,将其分化成自然杀伤(natural killer,NK)细胞杀伤还未分化的白血病细胞,该方法提供了治疗急性骨髓性白血病的新的思路。


Lerner教授先前发现受体多效性(receptor pleiotropism)的现象:针对某受体的激动抗体和天然激动剂在诱导细胞命运上的表现截然不同。血小板生成素受体(thrombopoietin receptor,TPOR)在相当一部分急性骨髓性白血病(acute myeloblastic leukemia,AML)细胞上高表达。本研究发现,针对TPOR的一个特殊的激动抗体,该抗体则能够像天然TPO一样促进正常的骨髓造血干细胞分化成巨核细胞,从而生成血小板,但能够高效、特异地诱导AML细胞分化成天然杀伤细胞(NK细胞);而天然TPO无法诱导白血病癌细胞的分化。AML癌细胞在激动抗体的诱导下,长出线状伪足并表达大量树突状细胞标志分子以及诸如穿孔蛋白(perforin),颗粒酶B(granzyme B),干扰素-γ(IFN-γ)等能够发挥肿瘤杀伤效应的NK细胞标志分子。扫描电子显微镜发现,分化后的NK细胞正是通过线状伪足捕获未分化的AML细胞作为其杀伤对象。深度RNA测序结果进一步证明了该TPOR激动抗体较TPO能够显著上调诸如CD80/83/86/123和CCR7 等树突状细胞标志分子以及死亡受体信号通路相关的NK细胞标志分子。


      令人惊奇的是,被分化的AML细胞的杀伤效应是非常特异的:被激活分化的AML细胞只对未分化的AML细胞具有杀伤效应,而对不相关的乳腺癌细胞没有任何效应。这种同族杀伤的治疗策略较传统的癌症治疗手段具有毒副作用较低和癌细胞清除彻底等优点。Richard Lerner 教授总结道:“我们正在和大型制药公司洽谈通过临床前毒性试验后,将TPOR抗体推进到临床研究“。


上海科技大学免疫化学研究所(SIAIS)Kyungmoo Yea副研究员为本文第一作者,Richard Lerner教授问本文通讯作者。

文章链接:http://www.pnas.org/content/early/2015/10/20/1519079112.abstract





分化后的NK细胞通过线状伪足捕获未分化的AML细胞作为其杀伤对象



 
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