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大分子药物递呈实验室
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和小分子不同,大分子物质(蛋白质、核酸及病原微生物)进入细胞需要通过特定方式完成,如受体介导内吞、巨胞饮等。大分子药物递呈实验室的科研工作集中于两方面:1) 理解大分子物质进入细胞的机理;2) 研发大分子物质的高效细胞递呈系统。




在研项目

1. 利用CRISPR/Cas9膜蛋白组筛选鉴定大分子细胞进入机理




为鉴定介导大分子物质进入细胞的关键性分子,我们课题组合成了针对膜蛋白的独特CRISPR/Cas9 sgRNA文库。相比传统的全基因组CRISPR文库,我们文库不含有会对筛选产生影响的sgRNA(如针对抑癌基因的sgRNA),因此可显著提升筛选效率。目前我们已经用膜蛋白组文库成功鉴定了寨卡病毒感染人细胞的膜蛋白宿主因子,接下来会将此筛选方法用于研究外泌体、毒性蛋白等大分子物质进入细胞的机理。


2. 小分子及多肽介导的CRISPR/Cas9精准基因编辑





CRISPR/Cas9系统在进行基因编辑时,往往会伴随着非精准的“脱靶”编辑。这些“脱靶”效应通常是由过量的Cas9核酸酶和sgRNA在细胞内累积所造成,因此抑制CRISPR/Cas9过量活性成为精准基因编辑的关键。通过我们组特有的EGFP报告细胞系,我们已经成功获得了具有抑制CRISPR/Cas9活性的小分子和多肽先导化合物。


3. 锌指蛋白介导的高效细胞递呈系统



     锌指蛋白质是人体内含量最丰富的一类转录因子。我们通过研究发现,工程化的锌指蛋白能作为蛋白质转运工具,将单分子蛋白质高效的递呈到细胞中。我们已经证明此技术可用于肉毒素蛋白、超氧化物歧化酶、核酸酶等蛋白质的细胞递呈,申请了一系列专利并实现了技术转化。






 
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