2019年9月30日，上海科技大学免疫化学研究所Richard Lerner教授团队和杨光教授团队合作，首次以芳香氟磺酸酯（ArOFS）作为亲电基团，开发出一系列高效的DNA兼容的交叉偶联反应。此项研究以《DNA encoded libraries: Aryl fluorosulfonates as versatile electrophiles enabling facile on-DNA Suzuki, Sonogashira, and Buchwald reactions》为题发表在国际知名期刊Advanced Science。
DNA编码化合物库（DEL）的设计及筛选是当前新药发现领域最前沿的技术之一。该筛选体系将目标靶点蛋白和整个DNA编码化合物库（亿级）进行筛选，数量巨大的化合物与同一靶标蛋白竞争性结合，而非传统的单个化合物逐一筛选，因此具有显著的速度和成本优势。目前DEL技术凭借其超大库容量、筛选速度快、综合成本低的特点，已成为化合物筛选的主流手段之一。当前，几乎所有的大型跨国制药公司（如辉瑞、罗氏、诺华、GSK、安进等）都已建立或通过并购拥有了独立的DNA编码化合物库技术平台。
目前DNA编码化合物主要通过组合化学方法进行构建，但受限于DNA兼容的化学反应，能够合成的化合物骨架类型有限，当前DEL库的小分子化合物存在结构多样性较差、涵盖化学空间有限等制约发展的瓶颈问题。为了有效的解决这些问题，开发新一代的以化学空间多样性为核心的DEL库，免疫化学研究所Richard Lerner教授团队和杨光教授团队合作开发出了一系列以芳香氟磺酸酯为亲电基团、DNA兼容的偶联反应。在这项研究中，考虑到天然产物骨架分子中通常含有大量的酚羟基而非传统的亲电基团（如碘、溴、氯等），研究人员首先通过一系列的条件优化在酚羟基上高效引入氟磺酸酯，然后通过对催化剂、配体、添加剂等进行系统筛选，开发出了可在DNA存在下高效构建碳(sp2)-碳(sp2), 碳(sp2)-碳(sp)和碳(sp2)-氮键的Suzuki-Miyaura, Sonogashira和Buchwald-Hartwing交叉偶联反应。在最优的反应条件下，这些反应具有良好的底物和官能团适用性，特别是对一些杂环片段，可以有效的区分氟磺酸酯和传统的亲电基团，从而可以用于序列合成。最为重要的是，该反应为以含酚羟基类天然产物优势骨架为核心构建结构多样性的DEL组合库提供了一系列有效的手段。
免疫化学研究所的助理研究员许红涛和博士后马飞为论文共同第一作者，免疫化学研究所Richard Lerner教授和杨光教授为共同通讯作者，上海科技大学为第一完成单位。本课题得到了免疫化学研究所分析平台陈文章老师和陈家康老师在质谱分析方面的大力支持。国家自然科学基金委员会和上海市科委为本项目的顺利实施提供了经费支持。
图1. 以芳香氟磺酸酯为亲电基团的DNA兼容的交叉偶联反应
文章链接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.201901551
