实验室简介

本实验室综合运用各种实验体系,包括X射线晶体学、质谱、电镜、小角度散射、基因编辑等生物物理、生物化学与分子生物学方法,结合高通量流式细胞筛选、DNA二代测序、体外和体内评估等手段,致力于解决具有临床意义的重要生物学问题。我们期望加入实验室的研究生具有旺盛的科学好奇心,百折不挠的毅力以及乐于助人、合作共赢的开放胸怀。我们鼓励学生进行原创性探索、发展批判性思维,也致力于为各位同学提供自由的学术氛围和了解掌握不同科学技术的机会。

现阶段我们实验室主要针对一系列高风险传染性疾病以及遗传性疾病开展分子病理机制方向的探索,以期鉴定出针对这些疾病的新型治疗靶点和治疗方法。在前期机制性研究的基础上,我们还将通过开展合作,将所揭示的分子机制应用于疫苗设计、小分子或多肽类抑制剂开发、保护性抗体筛选与评价以及基因治疗等不同方面。以下是我们近期的一些代表性科研成果:

  1. 3C蛋白是肠道病毒属(Enterovirus)病毒药物开发的热点之一。通过综合运用氢氘交换质谱和X射线晶体学技术,我们发现3C蛋白除具有传统的蛋白酶功能以外还在该属病毒的基因组复制过程中发挥了关键调控作用。我们的工作不仅证明了3C蛋白的这一新功能是独立于其蛋白酶活性之外的又一可靶向功能,同时也鉴定出了相应的、独立于其酶活性中心之外的全新可靶向位点,可望用于指导后续的抗病毒药物研发工作(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2020)。

  2. 通过对α属和β属人冠状病毒(Human coronavirus)融合核心结构的详细对比分析,我们系统地总结了6种(截至2018年)人冠状病毒HR1基序的共性与不同(Acta Crystallogr. D,2018)。在上述研究的基础上,我们进一步通过与合作者开展研究,不仅证明了人冠状病毒刺突蛋白的HR1基序是一个重要且保守的广谱药物作用靶点,并且共同开发出了一种广谱抗冠状病毒抑制肽。该抑制肽作为HR2基序的模拟物,以HR1基序为靶点,在动物实验中对多种人冠状病毒的感染表现出较好的抑制效果(Sci. Adv.,2019)。

  3. 通过对基因编辑工具蛋白进行结构指导的工程改造,我们合作创建了多种精准高效的CRISPR碱基编辑(Base editing)系统(Cell Res., 2017; Nat. Biotechnol., 2018a; Nat. Biotechnol., 2018b; Cell Rep., 2020),未来我们将与合作者继续创建新型基因编辑技术,并致力于将这些新型基因编辑技术应用于一些高风险传染性疾病以及遗传性疾病的治疗。