免化所林海帆团队发现PIWIL1蛋白在胃癌中的非piRNA依赖的重要调控机制

发布者:冯明静发布时间:2020-10-23浏览次数:83

9月8日,上海科技大学免疫化学研究所特聘教授、生命学院创始院长林海帆研究团队通过运用多种技术手段,发现了人类PIWI蛋白家族中的PIWIL1蛋白通过不依赖piRNA的新型调控机制促进胃癌的发展,阐明了PIWI蛋白在胃癌中的重要生理功能,并揭示了PIWI蛋白在生殖系外的体细胞肿瘤中的新型调控机制。该研究成果以PIWIL1 promotes gastric cancer via a piRNA-independent mechanism为题发表在国际知名期刊《美国科学院刊》(Proceedings of the National Academy of Science, PNAS)上。

随着癌症治疗的不断发展,精准靶向治疗越来越引起人们的关注。精准靶向治疗在于能够特异性的清除肿瘤细胞而非正常细胞,从而实现其杀伤肿瘤细胞的高效性和低毒副作用。PIWI蛋白是PAZ-PIWI结构域(PPD)蛋白家族的一个亚家族,最初是由林海帆教授的实验室发现的。PIWI蛋白在生殖系发育中具有重要的功能,并通过与一种小型非编码RNA (PIWI- interaction RNA (piRNA)形成分子复合体来发挥它们的功能。PIWI蛋白因其通常在体细胞组织中不表达或极低的表达,而在多种不同类型的癌组织中广泛表达,使其成为精准靶向治疗的很有潜力的靶点。因此,抑制PIWI的表达有希望在不影响正常机体功能的情况下抑制肿瘤的发展。

此前PIWI蛋白的研究主要集中在生殖系中,对于PIWI在体细胞组织特别是高等哺乳动物的体细胞组织中的功能和调控机制仍然知之甚少。已有的关于PIWI和肿瘤的研究也多是简单的分析PIWI的表达和肿瘤的相关性,对于PIWI究竟是肿瘤发生的原因还是一个伴随性的结果并不太清晰。林海帆课题组此次研究发现,人类PIWI蛋白家族成员之一的PIWIL1蛋白在胃癌病人的临床样本以及多种胃癌细胞系中高度表达,且通过一系列的功能缺失性实验清楚地阐明PIWIL1可促进胃癌细胞的生长、周期的运行、细胞的迁移以及小鼠体内胃癌细胞的成瘤和转移这一重要的生物学功能。通过RNA深度测序,此研究首次对胃癌细胞中PIWI蛋白调控的基因进行了转录组分析,发现PIWIL1的缺失会影响胃癌细胞的转录组并上调大多数其结合的RNA转录本的表达。

不同于依赖piRNA这一经典拍档的调控机制,此研究首次在胃癌细胞中发现,PIWIL1可不依赖于piRNA,而是通过与UPF1蛋白分子结合,介导无意义mRNA衰变(nonsense mRNA decay NMD)机制来调控各种癌基因和抑癌基因的表达从而发挥其在胃癌中的生物学功能(图1)。此研究揭示了PIWI蛋白在癌症中的一个新的功能以及该功能背后不依赖于piRNA的分子调控机制,为胃癌的精准靶向治疗提供了一个非常好的潜在靶点,也为PIWI蛋白在其他体细胞肿瘤中的应用提供了新的视角。

此研究中,上科大免化所助理研究员石硕为该研究论文第一作者,林海帆教授为该论文的通讯作者,免化所助理研究员杨珍珍、原免化所副研究员刘三宏、免化所实验员杨帆参与了研究。上科大免化所为此项研究的第一单位。上科大免化所、生命科学与技术学院的多个技术平台,以及上科大图书信息中心高性能计算平台为本课题的顺利开展提供了重要的仪器支持和技术支持。

文章链接https://www.pnas.org/content/117/36/22390

  

图 | PIWIL1在胃癌中的非piRNA依赖的新型调控机制的示意图