2020年7月1日，上海科技大学免疫化学研究所Richard Lerner课题组和杨光课题组针对瘦素受体筛选得到全人源完全激动型抗体，对含有突变瘦素受体的肥胖人群具有潜在的治疗作用。该成果以题为“Selection of a Full Agonist Combinatorial Antibody that Rescues Leptin Deficiency In Vivo” 的研究论文发表在Advanced Science杂志。
免疫化学研究所创始所长Richard Lerner教授和2018年诺贝尔化学奖得主Gregory Winter教授于上世纪八十年代提出组合抗体库技术，该技术目前在生物医药研发和基础科学研究等多个领域具有广泛应用。Richard Lerner教授不断拓展组合抗体库技术的应用领域，在酶催化、受体激动剂和细胞命运调控因子等研究领域均取得突破性成果。
瘦素（leptin）是一类重要的蛋白类代谢调控因子，主要由机体的白色脂肪组织分泌，可以刺激下丘脑弓状核区域表达瘦素受体的POMC和AgRP神经元进而调节机体的食欲和能量代谢。瘦素受体属于I型细胞因子受体家族，主要通过JAK-STAT信号通路发挥功能。作为一种多靶器官、功能广泛的细胞因子，瘦素除了参与机体的能量代谢调节，还有其他许多重要的生理功能，包括免疫调控、生殖系统的发育、骨密度的调节、神经细胞的保护和肿瘤发生等。瘦素基因缺陷的患者临床表现为极度肥胖、食欲旺盛、高胰岛素血症、高脂血症、生殖功能和免疫功能失常。目前，重组瘦素药物美曲普汀已在美国、欧洲和日本获批，用于治疗有瘦素缺乏症并发症的先天或获得性全身脂肪代谢障碍患者。然而，尽管重组瘦素蛋白能够有效地治疗机体的瘦素缺乏症，但因该药物的半衰期短且有免疫原性问题，用药过程中可能出现药物耐受而降低治疗效果。
杨光课题组和Richard Lerner课题组利用多样性高达1011的全人源组合抗体库，以瘦素受体为靶点，建立了一套完全激动剂的筛选和优化体系。整个筛选系统整合了噬菌体表面展示、哺乳动物细胞膜展示技术和酵母表面展示技术，并通过建立的瘦素受体特异性激活的细胞报告系统得到了能够完全激活瘦素受体的激动型抗体H6。在体外活性评价实验中，抗体H6能够特异性的激活人和小鼠的瘦素受体，且抗体介导的受体激活程度和天然瘦素一致。在体内的抗体药物评价实验中，研究人员使用了瘦素缺陷型（ob/ob）、瘦素受体缺陷型（db/db）、野生型和饮食诱导肥胖（DIO）四种小鼠模型验证了抗体H6在小鼠体内的药效，证明抗体H6能够进入下丘脑区域刺激表达瘦素受体的神经元来调控小鼠的饮食和体重。同时，动物实验结果表明抗体H6比天然瘦素拥有更长的药物半衰期和更好的生物活性。除此之外，研究人员还通过一系列的生化和细胞实验证明抗体H6和瘦素结合受体的表位和激活受体的机制不同，抗体H6能够有效地激活一些瘦素无法激活的的突变型瘦素受体，提示抗体H6可能对含有突变瘦素受体的肥胖人群有潜在的治疗作用。
上海科技大学免疫化学研究所杨光课题组2017级博士研究生陶平冬为文章第一作者、Richard Lerner教授和杨光教授为通讯作者。上科大免化所为第一完成单位。该工作得到了国家自然科学基金和上海市科委的经费支持。上科大免化所的多个技术平台对本课题提供了重要支持。
图1. 瘦素受体完全激动型抗体的筛选体系
图2. 抗体H6和leptin在ob/ob小鼠体内的药效评价
论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202000818
