免化所姜标团队研究成果为肺癌靶向治疗提供新思路

发布者:冯明静发布时间:2021-04-02浏览次数:10

肺癌是癌症致死的头号杀手。近20年来,癌症靶向疗法给肿瘤治疗带来了巨大的改变,其中,EGFR和ALK是肺癌靶向治疗中两个至关重要的靶点。然而,耐药性的出现降低了药物所带来的长期价值。如何开发新型药物来克服肿瘤耐药性,成为了靶向治疗亟待解决的一大难题。


2021年3月,上海科技大学免疫化学研究所姜标课题组成功开发了靶向EGFR 和ALK耐药的蛋白降解剂,报道了国际上首个基于CRBN的可以降解EGFRL858R+T790M的膜蛋白降解剂,并成功筛选出可降解ALK融合蛋白、具有良好口服利用度的蛋白降解剂,为肺癌的靶向治疗开启了新篇章。上述两项研究成果发表于药物化学国际知名期刊European Journal of Medicinal Chemistry


靶向蛋白嵌合体(PROTAC)是近几年来迅速发展的新一代技术。该技术可以通过PROTAC小分子对靶蛋白进行特异性泛素标记,并最终通过细胞内源蛋白酶体复合物将靶蛋白特异性地降解清除。由于诸多癌症包括肺癌的发生发展以及其耐药性的产生高度依赖癌症驱动基因(如EGFR和ALK)的存在,因此,通过靶向蛋白酶体降解技术特异性地降解癌症驱动蛋白可以高效地抑制肿瘤生长,在克服肿瘤耐药性方面有绝佳的技术优势。


使用EGFR一代药物后,大约60%的耐药情况是EGFR出现了T790M获得性突变。基于Canertinib和Pomalidomide构建的EGFR蛋白靶向降解剂SIAIS125和SIAIS126在EGFR耐药细胞株中展现出良好的蛋白降解活性和细胞杀伤选择性。它们可以降解EGFRL858R+T790M双突变体和外显子19缺失突变,并且不降解野生型的EGFR。机理研究表明,在SIAIS125或者SIAIS126的作用下,EGFR会通过溶酶体自噬和蛋白酶体两条通路被降解。团队在国际上首次发现蛋白降解剂可以通过蛋白酶体复合物和溶酶体通路两种方式共同降解靶蛋白,为今后靶向蛋白降解剂的设计奠定了理论基础,并为后续非小细胞肺癌的靶向治疗提供了新思路。

第二代ALK靶向药物Alectinib目前是ALK精准医疗指导下的一线用药,但是患者对其耐药性的出现依然是临床治疗中难以回避的一个问题,其中ALK激酶结构域氨基酸G1202R的获得性突变是目前对ALK一代和二代靶向药物耐药的一大主要机制。团队通过对Alectinib类似物改造和linker的结构优化筛选出了ALK蛋白降解剂SIAIS001。该降解剂可以高效降解驱动癌症发生发展的ALK融合蛋白,对细胞的增殖抑制活性5倍强于阳性药,并能有效促进细胞周期G1/S阻滞。研究显示该降解剂在动物体内具有16%的口服利用度,是目前国际上首个报道的基于Alectinib的可口服ALK蛋白降解剂。这也是该课题组自2020年报道了国际上首个可以降解G1202R耐药突变的ALK 蛋白降解剂SIAIS117之后,开发的第二个可以高效降解ALK 蛋白的蛋白降解剂。



EGFR降解剂研究论文中, 免疫化学研究所2019级硕士研究生屈小娟、2020级博士研究生刘海霞为共同第一作者;ALK降解剂研究论文中, 2019级博士研究生任超伟、博士后孙宁为共同第一作者。免化所助理研究员宋肖玲、原助理研究员杨小宝和特聘教授姜标为两篇论文的共同通讯作者,上海科技大学为第一完成单位。本研究工作在上科大免化所分析化学平台和药物发现平台等的支持下完成,并获得了国家自然科学基金、上海市“科技创新行动计划”生物医药科技支撑专项基金、上海市自然科学基金、中国博士后科学基金以及和径医药的经费支持。



原文链接:


1.  Effective degradation of EGFRL858R+T790M mutant proteins by CRBN-based PROTACs through both proteosome and autophagy/lysosome degradation systems. European Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113328

2. Structure-Based Discovery of SIAIS001 as a Potent with Oral Bioavailability Alectinib Degrader of ALK Fusion Protein. European Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113335