2022年1月12日，上海科技大学免疫化学研究所（SIAIS）特聘教授Richard Lerner、特聘教授杨光和副研究员许红涛在ACS Catalysis以“Metal-Catalyzed One-Pot On-DNA Syntheses of Diarylmethane and Thioether Derivatives”为题报道了在DNA编码化合物中高效的构建C(sp2)−C(sp3)和C(sp3)−S键的策略。
DNA编码化合物库的设计及筛选是当前新药发现领域最前沿的技术之一，其策略是将目标靶点蛋白和含有亿级数量化合物分子的DNA编码化合物库进行亲和力筛选。通过模拟自然进化过程中的优胜劣汰原则，数量巨大的化合物对同一靶标蛋白竞争性结合从而确定最优亲和力的富集化合物集合，有别于传统的单个化合物逐一筛选，在速度和成本上具有显著的优势；其次，DNA编码化合物库具有非常大的库容量（百万到数百亿数量级），可以涵盖更为广泛的化学空间，对于一些用传统方法难以筛选的靶点，如蛋白-蛋白相互作用靶点，DEL技术已经显示出巨大的潜力。目前DEL技术凭借其库容量大、筛选速度快的特点，已成为先导化合物筛选的主流方法之一。
目前DNA编码化合物主要通过“split & pool”的组合化学策略进行构建，但受限于可用的DNA兼容的化学反应，能够合成的化合物骨架类型有限，当前DEL库中的小分子化合物存在结构多样性差、涵盖化学空间有限等制约发展的瓶颈问题。为了有效的解决这些问题，开发新一代的以化学空间多样性为核心的DEL库，免疫化学研究所特聘教授Richard Lerner、特聘教授杨光和副研究员许红涛团队首次将腙化学应用到DNA编码化合物库的构建当中，实现了在DNA存在下高效构建C(sp2)−C(sp3)和C(sp3)−S键。在这项研究中，研究者首先通过设计和筛选合适的磺酰肼，on-DNA合成磺酰腙；然后以DNA偶联的醛腙为共同中间体，通过对钯催化体系进行微调，实现了DNA-偶联的磺酰醛腙和芳基碘、溴和三氟甲磺酸酯，以及二硫化物之间的“一锅法”交叉偶联反应。值得注意的是，这些反应具有良好的底物和官能团适用性，特别是对一些杂环片段，产率优异。这些反应一方面为DEL的设计和合成提供了更多的灵活性，进一步丰富了基于“醛基的多样性扩展策略（Aldehyde explosive）”进行DEL合成的工具箱；另一方面，该项工作还将磺酰腙化学，这一在现实工作中经常被忽视的合成策略，首次应用到DEL的合成当中，考虑到磺酰腙的众多化学转化，该方法为后续开发DNA兼容化学反应提供了新的思路。
上海科技大学免疫化学研究所前博士后马飞为该研究论文第一作者，特聘教授Richard Lerner、特聘教授杨光和副研究员许红涛为该论文通讯作者，上科大为第一完成单位。
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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c05338?ref=PDF
