近日，上海科技大学免疫化学研究所特聘教授杨光和特聘教授Richard A. Lerner团队在国际知名学术期刊Advanced Science上发表题为“A Small Molecule Selected from a DNA-Encoded Library of Natural Products That Binds to TNF-α and Attenuates Inflammation In Vivo.”的研究论文，阐述了将整合了天然产物无限的化学结构和生物功能多样性小分子化合物nDEL文库，成功应用于小分子难以成药的靶点筛选；同时其作为一个独特的多药理学探针，在反向药理学研究中具有重要意义。
图1. 基于nDEL的反向药理学研究（图片来源：Adv. Sci.）靶向肿瘤坏死因子（TNF-α）的抑制剂，在多种极为复杂难治的自身免疫性疾病治疗中大放光彩，其中修美乐（阿达木单抗）长期占据着全球药物销售额榜首位置，这些成功源于其针对靶点蛋白相互作用的有效阻断。类似的，其它单克隆抗体等生物大分子药物在蛋白质-蛋白质间相互作用的有效调控中，也具有难以替代的巨大优势。然而，其在生产、运输、储存方面的高成本，以及因易降解而难以口服使用等缺陷，严重限制了它们的广泛应用。因此，开发口服小分子TNF-α抑制剂是提高相关疾病治疗可及性的一个重要策略。DNA编码化合物库（DEL）是带有核苷酸序列标签的小分子集合，每条核苷酸序列用来标记化合物身份结构信息。DEL技术由于其库容量大、筛选通量高、周期短、成本低、操作方便，近年来已经受到相关领域的广泛关注和开发运用，并且在多个药物靶点上取得较好成绩。天然产物是自然界经历了亿万年的进化而产生的具有独特化学结构的分子。与传统的合成化合物相比，天然产物具有更为多样性的骨架结构和立体化学特性，因而被赋予更为广泛和显著的生物活性。目前已知的天然产物具有多药理学特性，但迄今为止，绝大部分天然产物所产生的药理学效应的具体靶标尚未阐明，是天然产物研究领域的瓶颈问题之一。基于此，来自于上海科技大学免疫化学研究所的杨光和Richard Lerner团队，利用独创的“late-stage”DNA修饰技术，将天然产物融于DEL中，设计合成了DNA编码天然产物库（nDEL）。nDEL，一方面，充分利用了天然产物具有广泛的化学空间覆盖性和广泛生物活性等大自然的进化力量；另一方面，通过DNA编码将天然产物的无限化学和生物多样性记录和构建成可以反复筛选的化合物文库。作为一种新型的多药理学探针，通过基于亲和力的筛选和反向药理学研究，可以在高效发现特定靶标的先导化合物的同时不断阐明天然产物药物所对应的各个相关生物靶标。在本研究中，通过对特定靶点TNFα设计筛选方案，获得了直接结合TNFα并有效地抑制其与受体TNFR1结合的小分子天然产物山奈酚（Kaempferol）。与阿达木单抗类似，山奈酚有效阻断TNFα/TNFR1之间的相互作用，抑制TNFα激活诱导的NF-κB信号通路和caspase-3介导的细胞凋亡，并在小鼠模型中显示了有效炎症缓解能力。进一步对多种山奈酚类似分子构效关系研究，确认了山奈酚 C-3、C-7 和 C-4’上取代基在药理学中的重要性。这是首次在实验中证实天然产物山奈酚作为TNF-α的直接结合分子，并对其已知抗炎功能提出了一种新的机制，打开了一扇通往开发更为有效的小分子TNF-α抑制剂的大门。同时，此项研究的结果也为天然产物的药物多靶点机制研究提供了一条新途径。上海科技大学免疫化学研究所博士研究生王姝越、助理研究员施晓疌和博士后李杰为论文并列第一作者。上海科技大学免疫化学研究所特聘教授杨光、副研究员许红涛和原副研究员马培翔为论文的共同通讯作者。上海科技大学为第一完成单位。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202201258
