免化所杨光、许红涛团队模块化构建含硒化合物库

发布者:冯明静发布时间:2022-08-17浏览次数:203

近日,上海科技大学免疫化学研究所杨光、许红涛团队合作者采用“仿生LUMO活化”策略,以苯并异硒唑酮(Ebselen的核心骨架)为硒化试剂,实现了在非金属催化剂B(C6F5)3介导的吲哚C-3芳基硒醚类化合物的模块化点击化学化合成。研究成果作为Hot Paper发表于Angew. Chem.,并被AngewChem选为封面进行展示


图片来源(https://doi.org/10.1002/anie.202209209


点击化学(Click Chemistry)是K. Barry Sharpless教授于2001年提出的一种模块化的合成化学理念。该理念强调借鉴自然界构建DNARNA或蛋白质等功能分子的策略,通过碳-杂原子键来链接不同的反应模块,高效地实现功能分子的合成。当前,端炔和叠氮的环加成反应、环张力介导的13-偶极环加成反应和硫-氟交换反应优良的点击化学反应极大促进了材料化学、化学生物学和药物化学的发展。尤其是近年来报道的一系列-氟交换反应点击化学,在高通量药物化学、天然产物或药物分子的末端修饰、18F-PET示踪剂的设计合成等领域展示了大的应用价值。

硒是人体必需的微量元素,人体中至少有25种含硒蛋白参与调控机体的多种生理过程。含硒化合物具有独特的物理化学特性和广泛的生物活性,使其在合成化学、药物化学和材料科学领域受到越来越多的关注。然而,如何高效构建含硒化合物库是制约该领域发展的瓶颈问题之一,迄今为止尚未有硒化方法可用于平行合成,特别是直接在96孔微量滴定板上进行合成的报道。

依布硒Ebselen是一种处于临床研究阶段的多靶点含硒化合物,它可以模拟谷胱甘肽过氧化物酶的活性,易与细胞内的硫醇形成Se-S加合物。特别是在生理条件下,在组氨酸41His41)的辅助下它可以对SARS-CoV-2主蛋白酶(Mpro)的半胱氨酸145Cys145)进行共价修饰,使其成为一种潜在的SARS-CoV-2主蛋白酶(Mpro)抑制剂。受启发,基于N-Se键良好的亲电性,研究团队设想借助适宜Lewis酸和吲哚C-3位置固有的亲核性质,利用“LUMO活化策略”进一步提高苯并异硒唑酮的反应性,从而在温和的条件下实现催化、选择性和高效的吲哚C-3硒化反应。


图片来源(Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202206516

 

以吲哚为模版底物,苯并异硒唑酮为硒化试剂,研究团队系统考察了催化剂、容积、温度等因素对反应的影响。结果显示,在非金属催化剂B(C6F5)3催化下,该C-H硒化反应在室温下可以以优良收率得到目标产物。在最优的反应条件下反应具有原子经济性高和官能团兼容性广泛、可预测、模块化、高收率、底物范围广和易于纯化的特点,符合点击化学理念,有望用于并行合成含硒小分子化合物库和含硒DNA编码库(SeDEL)。

在以不同类型的吲哚和苯并异硒唑酮为反应模块的含硒化合物库平行合成中,该C-H硒化反应同样显示出高度的反应可预测和极佳的反应收率。在所合成的含硒小分子化合物库中(库容量:1350),经LC/MS检测,反应转化率 > 90%的有81961%),> 70%的有122391%),使得这些含硒化合物可以不经繁琐的纯化步骤,原位用于基于表型或基于靶点的药物筛选研究。更为重要的是,对最佳C-H硒化反应条件稍加优化该反应即可用于水相条件下含硒DNA编码化合物库(SeDEL)的设计和合成,有望实现在更高的化合物数量级(百万或数亿)上探索含硒有机小分子的药物发现化学空间。



图片来源(Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202206516

 

研究证明,该碳氢键硒化反应是一种模块化的、高度可预测的合成反应具有反应条件温和反应位点专一官能团兼容性广、操作简单优点,契合点击化学的理念未来该反应有望小分子化合物文库SeDEL的合成中得到广泛应用,并通过与正向遗传学、反向药理学等技术的交叉融合,推动新结构、新机制含硒药物的发现研究。

该研究成果论文题为Selenylation Chemistry Suitable for On-Plate Parallel and On-DNA Library Synthesis Enabling High-Throughput Medicinal Chemistry免疫化学研究所副研究员许红涛、2020级硕士研究生王岩论文第一作者许红涛、特聘教授杨光博士后马飞(已出站和浙江工业大学教授侯卫为该研究论文通讯作者。海科技大学为第一完成单位。


原文链接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202209209