近日，上海科技大学免疫化学研究所特聘教授杨光、副研究员许红涛和合作者采用“底物活化”策略，以二芳基碘盐为Ar+源，成功地开发了首个DNA兼容的O-芳基化反应。研究成果发表在国际学术期刊Advanced Science。
图1. 基于二芳基碘盐化学的on-DNA芳基化
自1992年Richard Lerner教授和Sydney Brenner教授提出DNA编码化合物库（DEL）概念以来，该技术已经在药物发现领域展现出巨大的价值，有效地连接了有机合成化学和基础生物学。DEL库具有库容量大、化学空间广的显著特点。DEL筛选可在传统化学生物学实验室便捷进行，无需价格昂贵的高通量筛选设施，使得生物医药初创公司和学术机构实验室都可以利用该技术进行创新药物发现研究。
图2. A) DNA编码化合物库的构建和筛选；B) 含有二芳基醚的代表性药物和天然产物；C) on-DNA二芳基醚和N-芳基硝酮的合成。
一个优良的DEL库应该包含多种类药性骨架，覆盖广泛的化学空间，以充分发挥其在药物先导化合物发现中的潜力。然而，由于酚类化合物较弱的亲核性和反应活性，加之DNA骨架中的伯氨基团和酰胺基团的干扰，选择性实现酚类化合物的O-芳基化是DEL化学研究领域尚未解决的瓶颈问题之一，并在很大程度上阻碍了在DEL库中引入二芳基醚（药物分子和天然产物中的优势结构单元）类化学表型。
针对这一难题，研究团队提出了“底物活化”的策略，巧妙利用酚与DNA骨架中的酰胺和氨基在酸度系数（pKa）方面的差别，采用高反应性和高亲电的二芳基碘盐作为Ar+源，将反应路径转变成为协同的芳香亲核取代（CSNAr）过程，从而有效地规避了金属催化的交叉偶联反应中DNA片段的降解。通过系统地优化反应条件，团队成功地开发了首个DNA兼容的O-芳基化反应，具有反应条件温和、无需金属催化剂、底物范围广、高DNA保真性、操作简便等诸多优点。通过对O-芳基化反应条件稍加优化，该反应即可用于DNA偶联的肟类化合物的N-芳基化。更为重要的是，它还可应用于含酪氨酸残基多肽的后期修饰，以及on-DNA合成上市药物分子索拉非尼的类似物。
图3. 二芳基碘盐在DNA编码化合物库中的应用：肽的末端修饰和靶向激酶的聚焦型DEL的合成
此项研究成果为在DEL库中高效地引入二芳基醚类和N-芳基硝酮化学表型提供了有效的合成手段，为类药性DEL库的设计和合成提供了新的策略。
该论文题为“Metal-Free and Open-Air Arylation Reactions of Diaryliodonium Salts for DNA-Encoded Library Synthesis”。上海科技大学免疫化学研究所许红涛、2021级博士研究生谈婷婷为该研究论文第一作者。许红涛、杨光、前免化所副研究员马培翔和浙江工业大学教授侯卫为该研究论文通讯作者。上海科技大学为第一完成单位。
文章题目：Metal-Free and Open-Air Arylation Reactions of Diaryliodonium Salts for DNA-Encoded Library Synthesis
文章链接：https://doi.org/10.1002/advs.202202790
