免化所免疫化学生物学课题组与合作者揭示KRASG12C抑制剂耐药的新机制和克服新策略

发布者:冯明静发布时间:2023-12-26浏览次数:10

20231216日,上海科技大学免疫化学研究所免疫化学生物学课题组联合临港实验室谢成英课题组在国际学术期刊Experimental Hematology & Oncology上发表题为“Targeting ST8SIA6-AS1 counteracts KRASG12Cinhibitor resistance through abolishing the reciprocal activation of PLK1/c-Myc signaling”的研究论文。该研究报道了针对KRAS突变肿瘤治疗的新型耐药机制,提出了克服耐药的新策略。

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Kirsten鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)是人类恶性肿瘤中突变率最高的致癌基因之一,大约30%的高死亡率肿瘤与KRAS基因突变有关。由于KRAS缺乏典型的药物结合位点,直接靶向治疗极具挑战。近年来,KRASG12C特异性抑制剂研究取得重大突破,索托拉西布sotorasib)和阿达格拉西布(adagrasib)相继上市,表现出较显著的疗效,为KRAS突变驱动的恶性肿瘤患者带来了希望。然而,临床数据显示,KRASG12C制剂在不同组织来源肿瘤中疗效不一,部分患者即使发生G12C突变,仍对抑制剂不敏感,表现为原发耐药,另一部分患者使用KRAS抑制剂后很快产生获得性耐药。目前临床上尚没有明确的敏感性生物标志物来预测患者对KRASG12C抑制剂治疗的反应,无法实现精准治疗。因此,寻找KRASG12C抑制剂原发耐药和获得性耐药的共性特征和克服策略具有极大的研究意义,这将为当前靶向治疗的耐药机制提供新的见解,并有助于指导新药研发工作。

本研究首先构建了KRASG12C抑制剂(KRASG12Ci)获得性耐药细胞株,并将其与亲本株进行体外的全基因组测序和比对,以寻找与耐药相关的关键基因和信号通路。研究者通过RNA-seq分析、功能增益和丧失、RNA/蛋白质相互作用和基因转录调控等实验,发现耐药株中MYC靶基因异常激活,调控细胞G2/M期的关键蛋白Polo样激酶1PLK1)显著上调,并进一步阐明LncRNA ST8SIA6-AS1/PLK1/c-Myc这一信号调控通路及其高度活化导致KRASG12Ci原发和获得性耐药的分子机制。并且,在裸小鼠移植瘤模型中,联合KRASG12CiPLK1抑制剂(PLK1i)或ST8SIA6-AS1 siRNAs强效抑制KRASG12C突变肿瘤的生长并克服耐药。该工作融合了分子生物学、细胞生物学、生物化学以及生物信息学等多学科交叉技术手段,通过体内外疗效验证,为临床解