细胞周期蛋白依赖性激酶9（cyclin-dependent kinase, CDK9）是调控细胞转录的关键蛋白激酶，与转录因子相互作用通过磷酸化RNA聚合酶Ⅱ促进基因转录延伸。CDK9的过度活化与肿瘤的发生和发展密切相关。目前，已有多个CDK9抑制剂（CDK9i）正在进行临床研究，在血液瘤中显示出良好的治疗潜力，但在实体肿瘤疗效并不理想。KRAS是人类恶性肿瘤中发生突变频率最高的致癌基因之一，对于肺癌、结直肠癌、胰腺癌等高死亡率肿瘤具有重要的驱动作用。近年来，以获批上市的KRASG12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib为代表的靶向KRAS药物备受关注。然而，由于KRAS下游信号通路的复杂代偿及反馈调节效应，该类药物存在原发性或快速获得性耐药问题，KRAS突变肿瘤的治疗仍面临严峻的挑战。
2024年9月10日，上海科技大学免疫化学研究所免疫化学生物学课题组联合临港实验室谢成英研究团队在国际学术期刊Advanced Science上发表题为“Unraveling the CDK9/PP2A/ERK network in transcriptional pause release and complement activation in KRAS-mutant cancers”的研究论文。该研究阐述了在KRAS突变肿瘤中CDK9/PP2A/ERK的蛋白相互作用网络，解析其如何调控基因转录和诱导免疫逃逸，进而限制CDK9i体内疗效的新机制，并据此提出联合用药的增效策略及克服耐药的新方案。
研究发现CDK9在KRAS突变肿瘤中高表达，抑制CDK9诱导活性氧积累、线粒体功能障碍、DNA损伤和细胞凋亡。然而，与此同时，CDK9i导致ERK信号通路的补偿性激活，伴随原癌基因如MYC的表达恢复、立早基因（immediate early genes，IEGs）的上调、补体系统C1r-C3-C3a的级联激活，进而重塑肿瘤微环境，限制其体内疗效。在机制上，CDK9与非受体酪氨酸激酶Src的互斥式作用使磷酸酶PP2A持续失活，继而增强ERK磷酸化，促进RNA聚合酶II的暂停释放和基因转录延伸。抑制ERK信号或干预补体系统能显著逆转CDK9i诱导的C1r-C3-C3a补体激活，减少肿瘤微环境中相关巨噬细胞及中性粒细胞的浸润，缓解免疫逃逸，从而增强CDK9i在KRAS突变实体瘤中的疗效。另一方面，CDK9i显著降低Mcl-1及多种受体酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinase, RTKs），如EGFR和HER2的表达。据此，同时靶向CDK9和KRAS/MAPK信号通路不仅消除ERK-MYC的代偿激活，并能阻断受体酪氨酸激酶介导的旁路反馈环，从而更有效地抑制KRAS突变肿瘤及克服KRAS抑制剂的耐药性（图1）。
综上所述，本研究首次提出将KRAS/SOS1/MAPK通路抑制剂或免疫调节剂与CDK9i联合应用，旨在同时干预肿瘤细胞及肿瘤免疫，提高药物的敏感性并对抗耐药性。鉴于免疫调节剂在抗肿瘤治疗中的开发潜力，以及现有KRAS抑制剂和CDK9抑制剂已经上市或处于临床试验阶段的研发现状，该联合用药方案有望成为KRAS突变肿瘤患者极具潜力的新型治疗策略。
图1. 联合抑制CDK9与KRAS/MAPK通路或补体系统协同抗KRAS突变肿瘤、重塑肿瘤微环境及克服耐药的机制示意图
上海科技大学免化所免疫化学生物学课题组助理研究员王亚芳和中国科学技术大学博士研究生（上海科技大学访问生）徐岚松为论文共同第一作者。临港实验室谢成英研究员为论文的通讯作者。上海科技大学为第一完成单位。该项工作得到上海科技大学、临港实验室、上海市科委的大力支持。
论文链接： https://doi.org/10.1002/advs.202404926
