近日，上海科技大学免疫化学研究所刘佳课题组与上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿介明课题组合作，发现类嗅质蛋白（OLFML3，Olfactomedin-like protein 3）通过促进免疫反应基因1（IRG1，Immunoresponsive gene 1）的线粒体定位，进而调控巨噬细胞的线粒体的功能。该研究成果以“OLFML3 Promotes IRG1 Mitochondrial Localization and Modulates Mitochondrial Function in Macrophages”为题，于2025年2月26日在International Journal of Biological Science上在线发表。
目前，关于OLFML3的确切功能与作用机制的研究较为匮乏，且在不同物种间存在差异。在非洲爪蟾中，OLFML3（ONT1）在骨骼形态发生蛋白（BMP）信号传导中对于体轴发育来说是不可或缺的。非洲爪蟾的ONT1充当一种支架，分别通过OLF结构域和CC结构域与脊索蛋白（chordin）以及BMP1/Tolloid类蛋白酶（BMP1/Tolloid-class proteinase, B1TP）结合。猪胚胎发育过程中OLFML3的功能也有相关报道。最近的研究突显了OLFML3在人类疾病中的作用。OLFML3 被确定为小胶质细胞中的一个标志性基因，随后的研究揭示了OLFML3在胶质母细胞瘤中的促肿瘤作用。研究还发现，OLFML3参与周细胞的增殖，并在肿瘤微环境中作为促血管生成分子发挥作用。
研究者团队此前的研究发现OLFML3为鼻病毒感染宿主细胞的重要宿主因子，可以通过抑制鼻病毒引起的固有免疫通路从而促进鼻病毒的感染。研究团队在国际上首次报道了OLFML3对固有免疫的调控功能。促使研究团队深入探究OLFML3在细胞针对病原体相关分子模式（PAMPs）所引发的广泛免疫调节过程中的发挥的功能。
该研究中，研究者首先构建了脂多糖（LPS）和铜绿假单胞菌（PAO1）诱导的小鼠急性肺损伤（ALI）模型，发现Olfml3敲除加剧了小鼠体内的炎症水平，导致小鼠存活率下降。基于细胞系和原代细胞水平的实验表明，敲除Olfml3基因可使巨噬细胞的吞噬作用和迁移能力显著减弱。在探究机制过程中，研究者通过免疫共沉淀质谱（Co-IP Mass Spectrometry）技术鉴定出衣康酸代谢关键酶---免疫反应基因1（IRG1），并证实其与OLFML3存在相互作用。IRG1是一种线粒体脱羧酶，能够催化顺乌头酸转化为衣康酸，已被报道其具有免疫调节活性。进一步探究发现，OLFML3可以通过维持线粒体膜电位（MMP）、线粒体活性氧（mtROS）以及衣康酸相关代谢物的稳态，有效改善巨噬细胞中LPS引起的线粒体功能障碍。而这一功能与OLFML3促进IRG1线粒体定位的作用有关。为进一步探究OLFML3促进IRG定位于线粒体的机制，研究者发现，OLFML3能够凭借CC结构域，与线粒体转运蛋白——凋亡诱导因子线粒体相关蛋白1（AIFM1）相结合，同时通过OLF结构域与IRG1结合，以支架蛋白的形式促进IRG1定位于线粒体上。综上，该研究揭示了OLFML3在巨噬细胞中的免疫调控功能及其具体作用机制。
上海交通大学医学院附属瑞金医院俞琪珺博士和上海科技大学免疫化学研究所梅红助理研究员为本文的共同第一作者。上海科技大学免疫化学研究所刘佳研究员和上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿介明教授及为共同通讯作者。本项目得到了广州国家实验室专项项目、上海市生物大分子与精准医药前沿科学研究基地、上海市科委等多个项目支持。
原文链接：https://www.ijbs.com/v21p2275.htm
图1. OLFML3通过促进IRG1的线粒体定位从而调控巨噬细胞的线粒体的功能
图2. OLFML3在巨噬细胞中发挥功能的模式图
