近日，应Cell Press期刊《化学趋势》（Trends in Chemistry）主编Jessica Pancholi博士的邀请，上海科技大学许红涛、上海交通大学马培翔及广州医科大学易伟联合团队在该刊在线发表题为《DNA-Compatible Chemistry for DNA-Encoded Libraries and Beyond》的综述论文。文章系统梳理了DNA兼容化学领域的最新研究进展，重点探讨其在传统DNA编码化合物库（DEL）构建之外的新兴应用场景，深入分析当前DEL合成面临的技术瓶颈，并对该领域未来发展方向提出前瞻性展望。
DNA编码化合物库（DEL）技术的核心基于一个“化学中心法则”，即寡核苷酸作为相应化合物（表型）的可扩增条形码（基因型），在化学结构与其编码序列之间建立一一对应的直接关联（图1）。建库所用的分子砌块（building blocks, BB）通常通过线性、分支或环状拓扑结构进行组装，从而实现药物分子的从头构建。经过多年的持续发展，DEL技术已演变为推动基础科学研究与新型治疗药物开发的关键平台，其应用范围远不止于药物发现中的苗头化合物（hit）筛选，还涵盖化学生物学探针的设计、新型生物正交化学的发展，以及用于人工智能模型训练的化学反应数据集的构建等多个领域。
图1. DNA编码化合物及其合成概览
为应对具有挑战性的药物靶点，构建兼具结构多样性与高DNA保真度的DEL库的需求日益增长。近年来，研究人员相继开发出多种创新方法，不断拓展DNA兼容化学工具箱，主要包括官能团转化反应、氨基封端反应、醛类化合物的多样化转化、交叉偶联反应、烯炔类化合物的多样性转化以及杂环骨架构建反应等。这些新型DNA兼容化学反应显著拓展了DEL库的化学空间，提升了其在药物发现中的应用潜力。例如，硒-氮交换（SeNEx）点击化学推动了含硒DEL库（SeDEL）的构建；DNA兼容的骨架编辑反应为创制具有新颖骨架结构的DEL库提供了关键技术支撑；大量积累的DNA兼容化学反应数据为人工智能（AI）预测模型的训练提供了坚实的数据基础，而AI模型对高转化率分子砌块（BB）的识别能力亦可反向促进高质量DEL库的构建；DNA兼容的流动化学则为推进DNA兼容化学的发展、分子砌块的有效性验证以及DEL库的自动化合成提供了一个极具前景的技术平台。
由于DNA兼容化学反应对反应体系的严格要求，许多反应不仅表现出良好的DNA兼容性，还具备优异的蛋白质兼容性。因此，新型DNA兼容化学的发展推动了新型生物偶联反应的发现，显著拓展了其应用范围，超越了传统的DEL库构建范畴。例如，SeNEx点击化学是一类源于DNA兼容化学体系开发的新型点击化学，也是首个以硒（Se）为连接中心的点击化学。该反应具有优良的生物相容性，在复杂天然产物的后期官能化、多肽偶联、抗体的精准硒化修饰以及纳摩尔级原位组合库（D2B）构建中展现出显著优势。此外，这些扩展应用涵盖寡核苷酸修饰、寡核苷酸—蛋白质生物偶联、基于寡核苷酸的新型PROTAC分子合成以及DNA分子探针构建等多个领域。
总体而言，DEL技术正逐步发展为苗头化合物筛选以及新型生物偶联策略和化学生物学探针开发的重要基础平台。然而，该领域仍面临若干挑战与机遇：第一，提高DNA保真度对于维持DNA条形码的完整性以及实现化合物的准确鉴定至关重要；第二，发展兼具多重生物兼容性与点击化学特性的DEL反应体系，拓展可兼容官能团的覆盖范围，并在新反应开发过程中整合机器学习技术，将有助于提升DEL化学反应结果的可预测性与可靠性；第三，将多组分反应、骨架编辑策略以及重要分子砌块进行系统性组合，有助于增强DEL化合物的骨架多样性；第四，在库的设计中平衡库容量与结构多样性，需融合创新的药物设计策略、高效的DEL化学构建方法以及可靠的分析验证手段，以充分释放其在药物发现中的潜力；第五，拓展DEL化学在DEL库构建之外的应用场景，包括蛋白质修饰、靶向降解分子开发等新兴方向，仍需持续加强研究投入并推动其深入发展。
上海科技大学许红涛、上海交通大学马培翔和广州医科大学易伟为该综述共同通讯作者。
链接：https://www.cell.com/trends/chemistry/abstract/S2589-5974(25)00178-9
