结核病由结核分枝杆菌（简称结核杆菌，Mycobacterium tuberculosis, Mtb）感染引起，是目前全球传染病头号杀手，每年造成千万人感染、百万人死亡。由于其感染致病机制复杂，抗结核药物研发缓慢，过去五十余年间只有三个小分子药物获批上市。其中两个为硝基咪唑类药物：德拉马尼（Delamanid）和普托马尼（Pretomanid），二者在结核病特别是耐药结核病（DR-TB）治疗中具有不可替代的作用。德拉马尼和普托马尼均为前药（pro-drug）：进入结核杆菌后，经病原体特有的还原酶Ddn代谢，发生脱硝基反应。此前较为明确的机制是，前药经代谢激活后脱去的硝基基团，以活性氮形式在缺氧条件下杀伤非活动期结核菌。然而杀伤活动期结核菌的机制尚不明确，目前仅知其以某种激活药形式作用于细胞壁合成通路中的DprE2蛋白。DprE2是细胞壁阿拉伯糖基供体DPA合成的终末步骤关键酶，与上游蛋白DprE1共同催化DPR（核糖）向DPA（阿拉伯糖）的差向异构反应。DprE2是目前唯一已知的德拉马尼和普托马尼分子靶标，对其结构功能的研究成为破解这类硝基咪唑类药物作用机制的关键。DprE1蛋白是近十年

近日，上海科技大学免疫化学研究所杨贝课题组与生命科学与技术学院李剑峰课题组合作，在国际学术期刊《分子疗法》(Molecular Therapy)上在线发表了题为“Precise hepatic base editing of ASGR1 enables robust and durable LDLR-independent lipid lowering in vivo”的研究论文。联合团队利用优化的肝脏靶向脂质纳米颗粒（LNP）递送碱基编辑系统，实现了对肝细胞ASGR1基因的高效、精准编辑，展现了高效、持久且安全的降脂效果，为纯合型家族性高胆固醇血症（HoFH）提供了“单次注射、终身获益”基因治疗新策略（图1）。图1、研究摘要总结图家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性遗传病，85%以上均由LDLR基因的功能缺失性突变引起。由于LDLR的功能几乎完全丧失，纯合型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平自婴幼儿时期便显著升高，早发性心血管疾病风险极高。常规降脂药物对HoFH患者疗效有限，

近日，上海科技大学免疫化学研究所白芳课题组联合美国莱斯大学José N. Onuchic教授团队，在靶向蛋白降解药物设计领域取得新进展。该成果以“Integrative Structural and Computational Analysis Reveals Potential Design Principles for Efficient PROTAC Degraders”为题，在国际学术期刊Cell Reports Physical Science上在线发表。蛋白水解靶向嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimera，PROTAC）通过诱导目标蛋白降解发挥药效，目前仍缺乏对降解规律及结构机制的系统认识。白芳课题组长期聚焦于该药物模态设计新方法的研发，构建了一系列数据驱动的端到端人工智能模型，实现了PROTAC分子的设计及药效、药代等关键性质的高效预测。然而，现有人工智能方法在模型可解释性和作用机制解析方面仍存在不足，制约了其在药物理性设计中的进一步应用。针对上述问题，联合团队围绕PROTAC分子的多元作用模式，建立了基于物理模型的机制分析框架，结合长时间尺度全

近日，上海科技大学免疫化学研究所石硕和生命学院李夏军教授在哺乳动物早期胚胎发育的转录后调控研究中取得新进展。相关成果以“PUMILIO proteins maintain lineage balance via post-transcriptional repression of germline fate and promotion of somatic differentiation”为题，发表于国际学术期刊《细胞报告》（Cell Reports）。研究发现，RNA结合蛋白PUM1和PUM2通过抑制生殖细胞命运、促进多能性退出并维持体细胞分化，共同协调早期胚胎中生殖系与体细胞谱系之间的平衡。早期胚胎发育中，多能性细胞需要及时退出干细胞状态，分化形成不同体细胞谱系；与此同时，生殖细胞命运须被限制在特定的时间和空间范围内。上述过程一旦失衡，可能导致胚层形成和胚胎模式建立异常。相比转录因子和表观遗传调控，RNA结合蛋白如何在转录后层面协调不同细胞命运，仍缺乏系统认识。PUM1和PUM2是高度保守的RNA结合蛋白。同时缺失Pum1和Pum2会导致小鼠原肠运动失败和胚胎早期死亡，但其分子机制